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细菌性肺炎四肢一种严重的民众卫生疾病，不仅发病率高、物化率高，且医疗包袱重。抗生素治疗是现在的主要技能，但治疗技能仍有局限性。因此，深化链接细菌性肺炎的发病机制关于开发新的治疗计策至关进犯。
近期，中国东说念主民自若军总病院呼吸与危重症学部解立新、肖坤、曹彦教化团队和皆门儿科扣问所王毅扣问员团队遴选大领域的单细胞RNA测序时代，结合分子生物学实验考证，深化解析细菌性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中的免疫细胞响应，从而揭示该病的发病机制和免疫应对的多元性。关连扣问推行以标题为“A pan-immune panorama of bacterial pneumonia revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas”的论文发表在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子=40.8）。
著作要点
1、细菌性肺炎疾病严重经过与免疫细胞构成的关纠合果
扣问纳入了轻度、重度细菌性肺炎患者和健康对照者，期骗10x Genomics单细胞基因抒发责罚决议对肺泡灌洗液进行单细胞测序分析（下图a），并详情了8个主要的细胞群（下图b：浆母细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、CD4+ T、CD8+ T、天然杀伤细胞、树突状细胞（DC）和上皮细胞）。
扣问发现中性粒细胞簇在细菌性肺炎重症患者显贵富集，而轻症患者中B细胞簇更丰富（下图c，d）。浆细胞露出编码免疫球卵白G1（IgG1）、IgG3、IgG4和IgGM恒定区的基因高抒发，标明有用的B细胞激活和抗体产生可能在细菌性肺炎中上演进犯变装。
2、巨噬细胞和中性粒细胞是细菌性肺炎患者肺部炎症响应的主要运转要素
通过分析细胞因子基因和已知炎症响应基因的抒发，开导了细胞因子评分和炎症评分来评估每个免疫细胞的潜在炎症影响的遐想。在细菌性肺炎患者中，扣问者识别了多种炎症细胞亚型，包括巨噬细胞和中性粒细胞的不同亚型，这些亚型露出出显贵升高的细胞因子和炎症评分，标明它们可能是炎症风暴的起原（下图a）。
在重症细菌性肺炎患者中，扣问者发现了8个炎症细胞簇，这些细胞簇的细胞因子和炎症评分显贵高于轻症患者和健康供体。进一步分析详情了4个主要炎症细胞亚群（Macro_02_M1、Neu_01_Immature、Neu_04_Homeostatic和Neu_05_Homeostatic），它们孝顺了80%以上的炎症和细胞因子评分，在重症患者中，要津炎症细胞因子的抒发显贵升高，包括CXCL1/2/3、S100A8/9/12等。这些细胞因子主要抒发于特定的炎症细胞亚群中，是炎症风暴的要津运转要素。（下图b，c）。重症患者的S100A8/A9和CXCL8基因抒发升高，可四肢减弱严重感染患者免疫发病的潜在治疗靶点。对重症患者中不同高炎症细胞亚群之间的配体-受体相互作用进行检测，发现炎症巨噬细胞和其他高炎症细胞簇之间的相互作用主要依赖于趋化因子过头相应受体（下图f，g）。
3、细菌性肺炎轻症患者中Tfh和Th2细胞增多
Tfh（滤泡辅助性T细胞）、Th2（辅助性T细胞2型）和增殖的CD4+T细胞在轻症患者中显贵富集，教唆这些细胞可能参与细菌感染的阁下（下图a）。Tfh细胞关于产生最好的抗体响应和高质地的中庸抗体至关进犯，与浆母细胞的扩增存在正关连关系，这种关系在轻症患者中尤为显贵。Th2细胞促进B细胞的活化、增殖、分化和抗体的产生，与轻症患者的浆母细胞扩增也存在强关连性（下图b）。
GO聚类分析发现，轻度细菌性肺炎患者的CD4+T细胞中上调基因主要与抗菌谨防和免疫保护关连，重症患者则与炎症响应、细胞凋一火、组织毁伤和免疫阻抑关连。与重症患者和健康对照组比拟，Th2极化和B细胞活化关连的要津基因和转录因子在轻症患者中推崇出更高的抒发水平，这些发现标明轻症患者的T细胞和B细胞之间存在合作响应，导致对细菌的有用体液免疫（下图c）。在轻症患者中，两种CD4+T细胞亚型（CD4T_13_Pro和CD4T_14_Exhaustion）推崇出较高的衰退评分，与执续的I型打扰素信号和CD4+T细胞辅助不及关联（下图d）。在轻症患者中，CD4+T细胞响应主要支援免疫保护，而重症患者中，它则有助于炎症响应和免疫阻抑（下图e）。重症患者的Treg细胞亚群（CD4T_04_Treg）推崇出高TGF-β的抒发水平，有助于阻抑CD4+T细胞响应和下调效应免疫响应，可能与免疫耐受发展和细菌感染的执续关联（下图f）。
4、CD8+T细胞的激活有助于减弱细菌性肺炎严重经过
轻症和重症患者CD8 T细胞簇间存在显贵相反。轻症患者中粘膜关连不变性T（MAIT）细胞和促增殖CD8+T细胞增多，而重症中通盘CD8+T细胞亚群呈现耗竭状，CD8+ T细胞介导的相宜性免疫应对部分中断。分化轨迹分析发现 CD8T_02/03_Effector细胞可能四肢CD8+T细胞亚型之间的转分化桥梁，市欢从稚童（CD8T_01_Naive）到激活的CD8+T细胞亚群. 执续的I型IFN信号和短少迷漫的CD4+ T辅助细胞是形成CD8 T耗竭的原因（下图b）。轻症患者抒发了更高水平的多种耗竭基因（如LAG3、PDCD1、CTLA4和HAVCR2）（下图c，d）。
天然增殖本事和细胞因子的产生可能会缩短，但在耗竭的CD8+ T细胞中，细胞毒性本事频繁保执完好意思。与健康对照组比拟，轻症患者在耗竭的CD8+T细胞中推崇出更高的细胞毒性特征基因抒发水平，相反基因分析露出轻症患者中高抒发各样激活绚烂物（如CD69、CD38、CD25（IL2RA）和PDCD1），进一步标明轻度症状个体中的CD8+ T细胞具有更高经过的激活特征。比拟之下，来自恃症患者的CD8+ T细胞中推崇出与炎症响应和细胞凋一火关连的基因抒发升高（下图e，f）。
5、中性粒细胞响应失调是细菌性肺炎发展为重症的要津要素
亚聚类分析发现了中性粒细胞室内的显贵各样性，详情了10个转录不同的细胞亚型（下图a）。轨迹分析揭示了中性粒细胞的三种不同的行运，其中Neu_03_mature、Neu_06_ISG和Neu_07_Aged代表不同的特别。其发育轨迹与细胞练习、打扰素响应和细胞朽迈关连，教唆中性粒细胞在细菌感染后可能发生彰着的发育和功能变化（下图c）。重症患者的未练习中性粒细胞高抒发一系列促炎分子，如S100A8/9/12、CCL3/4、IL1B和CXCL8，以及PADI4（与NETs形成关连）、BPI（与严重感染的不良结局关连）、精氨酸酶1（ARG1）（T细胞激活的阻抑剂），标明未练习的中性粒细胞可能通过促进中性粒细胞胞外罗网（NETs）的形成，触发超炎症响应，并阻抑T细胞的激活，参与了患者严重细菌感染的发病机制（下图d-e）。
DEG分析发现，重症患者过抒发与中性粒细胞激活和脱颗粒、炎症响应和T细胞阻抑关连的基因，标明中性粒细胞在严重感染中加重炎症和阻抑相宜性免疫的作用（下图f-g）。
6、巨噬细胞响应失调亦是细菌性肺炎发展为重症的要津要素
重症患者M1、M2亚群彰着增多，AM亚群减少，大多量M1-和m2样巨噬细胞亚群推崇出彰着的促炎细胞因子评分的升高，这意味着它们是炎症响应的进犯运转要素，可能导致组织毁伤和疾病严重经过的增多（下图a-c）。细菌感染患者中的Macro_03_M1集群访佛于巨噬细胞MDSCs（M-MDSCs），其在免疫阻抑和防守细菌感染中阐扬作用。除了免疫阻抑作用外，M-MDSCs（Macro_03_M1）还产生各样促炎细胞因子，可加重组织毁伤（下图d）。
在重症患者中，M-MDSCs（Macro_03_M1）细胞显贵富集与免疫阻抑关连的基因，如“免疫响应的负调控”、“T细胞激活/增殖的负调控”和“T细胞介导的免疫的负调控”。同期也高抒发炎症和凋一火关连的各样基因（如IL6、CXCL1、CXCL3、JUN和MAP3K5），重症患者的Macro_M1_03集群以免疫阻抑、炎症和细胞凋一火相结合为特征，越过了其在重症感染病理中的多方面作用（下图e-f）。M-MDSCs（Macro_03_M1）细胞通过趋化因子与其受体（如CCL3_CCR5轴）的执续信号传导可导致T细胞的执续激活，并可能导致T细胞衰退和功能下落（下图g-h）。
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论断与臆测
重度细菌性肺炎中，特定巨噬细胞和中性粒细胞亚群所激发的细胞因子风暴是鼓吹疾病恶化的要津要素。相背，轻度细菌性肺炎推崇出浩繁的Tfh和Th2细胞响应，促进有用的体液免疫，成为阻滞细菌性肺炎进展的要津机制。中性粒细胞和巨噬细胞响应失调在严重疾病的发病机制中起进犯作用。对免疫细胞间的相互作用和颐养机制的扣问，为免疫治疗来颐养患者的免疫响应、改善临床结果开辟了新的视角和念念路。S100A8A9和CXCL8等免疫细胞和分子标志物，有望成为评估病情严重经过、监测治疗后果及预测预后的进犯生物遐想。
行家先容
解立新
自若军总病院呼吸与危重症医学部主任，主任大夫，教化，博士扣问生导师，军委科技领军东说念主才；专科标的：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学杂志中/英文版、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；外洋呼吸杂志、CDTM副总编；中国呼吸大夫分会副会长，IDSC副主委，中国大夫协会急救复苏与厄运专委会副主委；中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；中华医学会呼吸病分会宇宙委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组参谋人；牵头获取国度科技部首要/要点课题、国度天然科学基金要点、部队首要/要点课题等资助，发表论文500余篇，其中SCI 累计影响因子1200余分 获取国度科技跨越二等奖（第三完成东说念主）、部队科技跨越一等奖（第一完成东说念主）。
肖坤
中国东说念主民自若军总病院呼吸与危重症医学部 副主任大夫 副教化 医学博士；中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员兼布告；中国大夫协会急救复苏专委会危重病与东说念主工生命支援学组委员；中国老年医学学会呼吸病学分会后生委员；主执国度天然科学基金、北京市天然科学基金等10余项军地课题在线av 啪啪啦。第一/通信作家发表包括Critical Care、Cell Death & Disease 等SCI论文10余篇；入选中国科协“后生科技东说念主才托举工程”东说念主才接济情势；自若军总病院“3+1”转换东说念主才工程；享受部队优秀时代东说念主才二类岗亭津贴；荣立个东说念主二等功、个东说念主三等功各1次；2022年中共团中央授予“宇宙进取向善好后生”称呼。